1983 年，法国巴斯德研究所（Pasteur Institute）首次发现人类免疫缺陷病毒（HIV），即艾滋病（AIDS）病毒。此后科学家始终不渝地开发艾滋病治疗药物，并致力于研制 HIV 疫苗。如今，我们在治疗领域收获了抗逆转录病毒疗法，而疫苗研发仍举步维艰。
今年 9 月起，新型 马赛克 疫苗（mosaic vaccine）将展开 III 期临床试验，这款针对全球多品系 HIV 的疫苗，与其他同类试验疫苗相比，似乎能激活更广泛、更持久的免疫活性，甚至可能为 HIV 疫苗研发带来新的希望。
图片中的蓝色颗粒为 HIV 病毒。图片来源：Steve Gschmeissner/Science Photo Library
编译：路畅，编辑：徐文慧
艾滋病被发现的近 40 年间，全球每年都有许多人饱受其苦，甚至性命堪忧。据联合国联合国艾滋病规划署统计，仅在 2018 年，全球就有 3790 万人感染了 HIV，感染者大部分生活在非洲、南美洲和东南亚等地；此外还有7. 7 万人死于艾滋病相关疾病。与此同时，对抗艾滋病的相关研究也取得了不少进展，除了治疗性药物研发，如抗逆转录病毒疗法（anti-virial therapy，即 鸡尾酒疗法 ），预防性 HIV 疫苗是另一个主要研究方向。
据《自然》（Nature）报道，今年 9 月起，一种针对多品系病毒的新型实验性 HIV 疫苗将投入 III 期临床试验。研究人员将为来自 8 个国家（阿根廷、巴西、意大利、墨西哥、秘鲁、波兰、西班牙和美国）的 3800 名受试者进行试验，以评估这种被称为 马赛克 （mosaic）的疫苗 HPX3002/HVTN 706 能否预防 HIV 感染。前期小规模临床试验表明，该疫苗在至少两年内可激活人体强免疫反应，产生抗 HIV 抗体；9 月开始的最新测试中，一半的受试者将于一年内接受四次疫苗注射，另一半将接种安慰剂。
什么是 马赛克 HIV 疫苗？
所谓 马赛克 HIV 疫苗，字面意为 镶嵌疫苗 ，核心机制在于获取不同 HIV 的基因序列，并利用人工设计优化将这些序列组合在一起，从而诱导对多品系 HIV 的免疫反应。
不久前，在墨西哥城举办的第十届国际艾滋病学会艾滋病毒科学会议（10th International AIDS Society Conference）上，研究团队介绍了这项命名为 Mosaico 的试验。他们根据从全球采集来的多种 HIV 品系的基因序列，构建了三种 HIV 合成基因，再将其嵌入到失活的普通感冒病毒基因中；因此，与其他同类疫苗相比，这款实验性疫苗可以对更多种类的病毒株进行预防。不仅如此，它在人体测试中也似乎有最持久的预防效果，有望使至少 65% 的受试者免于 HIV 感染。
Mosaico 研究由强生集团子公司 Janssen 疫苗与预防公司（Janssen Vaccines & Prevention）赞助，临床试验结果预计将在 2023 年 6 月公布。
HIV 疫苗研发 40 年：投入巨大，产出甚微
回顾人类与艾滋病的抗争史，自 1983 年 HIV 首次被发现后，科学家一直致力于研制 HIV 疫苗。近四十年来，进入临床试验的 HIV 疫苗有 100 多种，但尚无任何一款有效的 HIV 疫苗投入临床应用。
2007 年的 STEP （HVTN 502）研究发现，HIV 疫苗促进免疫细胞攻击 HIV 后，反而可能增加免疫细胞被 HIV 感染的风险；2009 年启动的 HVTN 505 研究，也于 2017 年宣告失败，因为实验性疫苗既不能阻止 HIV 传播，又无法降低病毒载量。阻碍研发最大的挑战之一，就是遍布全球传播的 HIV 基因组的突变，及其带来的病毒株高度多样性。
迄今为止，只有 2009 年泰国与美国合作展开的 RV144 试验带来了一线曙光。受试者接种 RV144 试验疫苗（初次免疫制剂 ALVAC 及加强免疫制剂 AIDSVAX B/E）后，短时间内感染 HIV 的可能性比接种安慰剂的人低了约 60%。但这种预防效果在一年内却大打折扣 到三年半的研究结束时，这一优势降低到了 31%，因而这款疫苗最终未被建议推广。
RV144 试验疫苗。图片来源：US Military HIV Research Program
与稀少的研发成果形成鲜明对比的，是多年来在该领域的巨大投入。根据《2018 年艾滋病预防研究与发展投资报告》（HIV Prevention Research & Development Investments 2018），2018 年全球各类机构在艾滋病预防研究中投资 11.4 亿美元，其中预防性疫苗研发投资占 74%。从 2006 年至今，全球每年在 HIV 疫苗研发的投资都不低于 8 亿美元。
2000 年至 2008 年艾滋病疫苗投入的资金数额及组成。2006 年至 2018 年均超过 8 亿美元，最高为 2007 年的 9.61 亿美元。在来源方面，投资最多的是美国政府，其次是慈善捐赠和商业投资。图片来源：HIV Prevention Research & Development Investments 2018: Investing to end the epidemic
2017 年和 2018 年全球在 HIV 预防领域科学研究与试验发展（R&D）的总投资及各项目组成。2018 年全年投资额高达 11.4 亿美元，在各领域支出上，预防性疫苗占 74%，杀微生物剂占 12.3%，垂直传播预防占 3.2%，暴露前预防占 9.6%，预防性治疗占 0.2%，男性自愿包皮环切术占 0.8%，女性避孕套占 0.003%。图片来源：HIV Prevention Research & Development Investments 2018: Investing to end the epidemic
新的希望？
目前，艾滋病的预防手段较为有限，主要包括避孕套和称为暴露前预防（pre-exposure prophylaxis, PrEP）的抗逆转录病毒方案（antiretroviral regimen）。位于秘鲁利马的技术、生物医学和环境研究中心（Centre for Technological, Biomedical and Environmental Research）的流行病学家乔治 桑切斯（Jorge S nchez）说，PrEP 需每日服药，而多数人都难以坚持，药物的获取也并非易事，因而每隔几年注射几次疫苗的预防方案是更好的选择。
目前，全球共有三项正在进行中的 HIV 疫苗试验： Uhambo 、 Imbokodo 和 Mosaico 。
Uhambo 试验（HVTN 702）针对南非最常见的 HIV C 亚型开展，共有 5400 名南非男性和女性参与受试，结果将于 2021 年公布。
Imbokodo 试验（HPX2008/HVTN 705）是强生旗下第一款 马赛克 疫苗的有效性研究，使用 Ad26 初免，gp140 加强。目前正在对南非、马拉维、莫桑比克、赞比亚和津巴布韦共 2600 名年轻女性（18-35 岁）进行测试。初步结果将于 2021 年公布。
最新的 Mosaico 试验疫苗采用了异质免疫加强（heterologous prime-boost）的原理，在 Imbokodo 疫苗的基础上，于加强免疫针中加入 嵌合体 gp140，因而对多种亚型和病毒突变都有更强的免疫效果。
对即将展开的 Mosaico 试验，一些研究者持保留态度。牛津大学的免疫学家托马斯 汉克（Tom Hanke）表示，HIV 可以迅速变异，从而阻碍疫苗可能引起的任何免疫反应。为解决这一问题，他正在尝试制造一种整合了极少发生突变的 HIV 蛋白的 马赛克 疫苗。
加拿大曼尼托巴大学（University of Manitoba）艾滋病毒研究员罗玛（Ma Luo，音译）认为，研制出有效的疫苗所需要花的时间，会比 Mosaico 项目研究者想象的更长，但她对研究人员的努力表示赞赏， 无论结果如何，从人体试验中学习都是有价值的。
