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Nature:基因组“暗物质”中也存在癌症驱动突变
来源:互联网   发布日期:2019-10-15   浏览:141次  

导读:加拿大研究人员近日在人类癌症基因组的非编码区域中发现了一种新的癌症驱动突变。这个名为 U1-snRNA 的突变为几种类型的癌症(包括脑癌、肝癌和血液肿瘤)带来了潜在的治疗靶点,有助于研究人员开发新的治疗方法。 近年来,癌症驱动基因引起了广 ......

加拿大研究人员近日在人类癌症基因组的非编码区域中发现了一种新的癌症驱动突变。这个名为 U1-snRNA 的突变为几种类型的癌症(包括脑癌、肝癌和血液肿瘤)带来了潜在的治疗靶点,有助于研究人员开发新的治疗方法。

近年来,癌症驱动基因引起了广泛的关注。不过,人们过去发现的驱动突变主要集中在蛋白质编码区,而广大的非编码区仍被称为癌症基因组中的 暗物质 。人们有意探索 RNA 剪接在癌症中的作用,但由于 snRNA 重复性等挑战,从剪接体(spliceosome)的非编码成分中发现与癌症相关的改变也并非易事。

加拿大研究人员近日在人类癌症基因组的非编码区域中发现了一种新的癌症驱动突变。这个名为 U1-snRNA 的突变为几种类型的癌症(包括脑癌、肝癌和血液肿瘤)带来了潜在的治疗靶点,有助于研究人员开发新的治疗方法。他们就这一成果在《Nature》杂志上发表了两篇论文。

这项研究的负责人之一、安大略癌症研究所的 Lincoln Stein 博士表示: 非编码 RNA 占了基因组的 98%,但它出了名地难研究,而且它不编码蛋白质,因此往往被人们所忽视。通过深入分析这些区域,我们发现了一个 DNA 碱基的改变,它可以引发多种类型的癌症。反过来,我们又发现了一种新的癌症机制,可针对它来治疗疾病。

在第一篇论文中,研究人员报道称大约 50% 的 Sonic hedgehog 髓母细胞瘤(Shh-MB)中存在 U1-snRNA 的热点突变,而其他亚型的髓母细胞瘤均不存在。此外,这种突变基本不存在于婴儿病例中,主要发生在成年人(Shh )和青少年(Shh )中。

他们发现,U1-snRNA 突变发生在5'剪接位点的结合区域,明显破坏 RNA 剪接。突变分子介导的可变剪接使肿瘤抑制基因(PTCH1)失活,并使癌基因(GLI2、CCND2)激活。这种分子机制有望成为癌症治疗的新靶点。研究人员希望重新利用现有药物,通过绕过药物开发的早期阶段,更快地将其引入临床。

多伦多病童医院的小儿神经外科医生、发育和干细胞领域的资深科学家 Michael Taylor 表示: 我们意外发现了一种全新的治疗方法,能够对付这些很难治疗且死亡率高的癌症。DNA 碱基中的一个错误引发了含有数百种突变蛋白的癌症,我们可利用当前的免疫疗法来靶向这些突变蛋白。

在第二篇论文中,多伦多大学 Lincoln Stein 教授领导的团队又在肝细胞癌(HCC)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的患者身上发现了 U1-snRNA 突变。U1 的主要功能是通过碱基配对识别5 剪接点,而此突变将优先的A-U 配对更改为C-G 配对,从而形成新的剪接点,并改变了多个基因的剪接模式。

研究人员表示,这项研究证明了剪接体 RNA 中存在非编码驱动突变,也揭示了癌症中异常剪接的新机制,可能代表了新的治疗靶点。同时,他们还认为,驱动突变的探索应当扩展到更广泛的基因组区域。

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