本文作者：BioTalker
面对抗生素的围剿，细菌为了生存真是太拼了。
近日，来自英国顶级学府纽卡斯尔大学的科学家 Katarzyna Mickiewicz 和 Jeff Errington 发现，人尿液中引起疾病的大肠杆菌，为了躲避抗生素的追杀，竟然能轻易地转化成没有细胞壁的L型细菌，让青霉素等靶向细胞壁合成的抗生素，完全失去作用。
要知道，细菌体内的渗透压可达到20-25 个大气压，在细胞壁遭到破坏的情况下，很快就会因过度吸水胀破死亡。青霉素等就是依靠这个原理杀死细菌的。
左：接连破裂的细菌右：正常生长的细菌
不过，巧就巧在，尿液非常特殊，几乎和细菌的细胞质是等渗的。
细菌： 为了活命，我连细胞壁都不要了，我看你咋搞我。
抗生素： 小贼，要不是因为尿液的高渗环境保护着你，你的小命早没了。
让研究人员没有想到的是，L型细菌能轻松挺过抗生素治疗周期（一般5-14 天），而且一旦抗生素撤离，L型细菌能在不到一天的时间内，分裂出有细胞壁的细菌，恢复往日活力，导致感染复发。
此外，在本研究中，科学家们还用视频记录下了细菌在L型和有壁型之间的转换过程。证明了细菌变成L型是一种耐药，导致疾病复发的方式。 实际上，L型细菌发现的并不晚。就在弗莱明发现青霉素的 7 年之后，德国生物学家 Emmy Klieneberger-Nobel 在英国 Lister 研究所研究念珠状链杆菌时，第一次看到细胞壁缺陷型细菌（L型细菌的名字来自于 Lister 研究所的首字母）。在当时的认知条件下，Klieneberger-Nobel 的震惊程度可想而知。
Klieneberger-Nobel： 没有了细胞壁的保护，L型细菌怎么还能存活而不炸裂？
现在我们已经知道，由于常用的细菌培养基是低渗的，因此不可能获得L型细菌。不过，只要使用等渗培养基，就可以通过多种方法诱导出L型细菌，例如溶解细胞壁的溶菌酶，和青霉素等抑制细胞壁合成的抗生素。
不过这种没有细胞壁的L型细菌对细菌的生长繁殖有什么作用，一直没有定论。有科学家认为L型细菌废了，没啥致病能力；也有科学家认为，没准儿这就是细菌的一个耐药机制呢？但是都没啥直接的有力证据。
在高渗条件下，抗生素处理，细菌失去细胞壁变圆，形成L型细菌
其实，大家之所以对这个问题争论不休，主要问题还是研究的比较少，没有被重视起来，没有认真地往耐药方向想。
长期以来，对于耐药，有两个主流认知：一个是产生耐药基因了；另一个是产生了微生物持留菌。这个微生物持留菌引起的复发和因耐药引起的复发还不一样。
微生物持留菌是细菌的一种特殊形态，可以说是，当外界的环境条件不适宜细菌生存时（例如抗生素治疗），有一小部分细菌会改变细胞状态，悄咪咪地蛰伏在一些细胞中长久地休眠，等抗生素打击期过去之后，重新出来活跃，导致感染复发。
有了这两个认知，就很少有人把L型细菌当回事儿。
在低渗条件下，抗生素处理，细菌失去细胞壁，膨胀，炸了~
微生物学家 Jeff Errington 把这个问题当做他的研究重点。去年，Errington 团队在《细胞》杂志上发文称，在某些生理条件下，巨噬细胞等免疫细胞产生的溶菌酶，实际上对细菌起到了保护作用。因为，溶菌酶破坏了细菌的细胞壁，让靶向细胞壁合成的抗生素没了用武之地。
为了进一步探索抗生素与L型细菌之间的关系，以及L型细菌与耐药之间的关系，Errington 和 Mickiewicz 打算从尿路感染入手。
尿路感染是一个非常常见的疾病，美国估计每年要在这个疾病上花费 16 亿美元。
其实不仅仅是美国患者受这个疾病的困扰。在全球范围内，尿路感染每年影响着全球 1.5 亿人，即使是接受抗生素治疗，也仍有 30-50% 的患者在治疗之后会复发。
该图片由 Gerd Altmann 在 Pixabay 上发布
Mickiewicz 分析了 30 位复发性尿路感染患者的尿液样本，她发现只有一个患者的尿液中没有L型大肠杆菌，其他的患者都有。而且他们还用一些方法证实，他们看到的L型物体确实是细菌，而不是人的细胞产生的囊泡等物质。粗略估计的话，每毫升尿液中有 100 到 10000 个L型细菌。
体外实验显示，在抑制细胞壁生成的抗生素存在的条件下，如果培养基对L型细菌没有渗透保护作用，在 2.5 小时之内，细菌都膨胀、裂解死光光；如果在渗透保护的培养基中，大约经过 3 个小时，L型细菌就出现了。
如果想证明L型细菌是感染反复发作的原因，就必须得证明L型细菌确实能转化成有细胞壁的细菌。Mickiewicz 不仅证实了这一点，而且还用视频记录下了L型细菌，分裂增殖出正常细菌的全过程。在体外的条件下，整个过程大约需要 40 分钟左右。
撤除环境中的抗生素之后，L型细菌繁殖出有壁正常细菌
最后研究人员还在斑马鱼体内观察了L型细菌转化成有壁细菌的过程。从研究人员将L型细菌注射到斑马鱼体内开始算起，20 个小时后取样能检测到有壁细菌的存在。而且他们还在斑马鱼体内观察到了，在抗生素的处理下细菌变成L型细菌的过程。
总的来说，这个研究表明，除了其他的耐药机制之外，L型细菌也是一个耐药途径，而且无需基因变异，便可以通过丢弃细胞壁在抗生素治疗期间顽强存活。更为重要的是，一旦撤出环境中的抗生素，这些L型细菌很快就会繁殖出一堆正常的有壁细菌出来。
研究人员认为，要想治好一些复杂的反复感染，靶向细胞壁的抗生素要与其他类型的抗生素组合使用。
*我看完这个论文一直在想一个问题，如果尿路感染的患者在接受靶向细胞壁的抗生素治疗期间，每天都大量饮水，会不会有辅助治疗的功效（我不知道，我瞎猜的哈
）。
最后，我要说的是：你以为微生物就这么点儿本事吗？如果是这样，那你就真的是 拿豆包不当干粮 了。
近二十年的研究表明，人体微生物的数量几乎与人体细胞一样多。这些看上去非常不起眼的小东西，与人类的多种疾病有关，从普通的感染和炎症，到精神疾病、心血管疾病，甚至是癌症，都有一股神秘的来自微生物的力量在背后操纵着。
