顶尖学术期刊《自然》今日在线发表了一批最新论文，其中由复旦大学研究团队带来的一项研究为难以治愈的亨廷顿病带来治疗曙光，其开创性的研发概念 为药物发现提供了新的切入点 。《自然》杂志同时刊发专家评论，彰显了这项工作的重要性。
和我们熟悉的阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）一样，亨廷顿病（HD）是一种神经退行性疾病。这几种疾病的发病机理都与蛋白质的错误折叠有关。尽管涉及的具体致病蛋白不尽相同，但它们都会堆积在神经细胞内，日积月累，最终将神经细胞毒死，进而导致患者出现运动、认知等多方面的功能障碍。
设法减少和消除细胞内的致病蛋白，是治疗这类疾病的一条重要思路。为此，科学家们开始尝试使用一些新兴的生物工具，例如基因编辑 CRISPR、反义 RNA，靶向 HD 的致病蛋白 突变亨廷顿蛋白（mHTT）。
研究团队主要成员。图片来源：复旦大学，摄影：师源隆
在这项研究中，鲁伯埙教授、丁教授与费义艳研究员领衔的团队提出了一种清除 mHTT 的新方法：利用细胞自身的蛋白降解系统 自噬作用（autophagy）。
提到细胞自噬，可能大家对它并不陌生。在 2016 年，日本科学家大隅良典因发现细胞自噬机制而独得诺贝尔生理学或医学奖。这种生理过程在真核生物中普遍存在，细胞利用溶酶体清除和降解自身的细胞结构、衰老的细胞器以及不再需要的生物大分子，可以说自噬作用就像是细胞内的 废物回收站 。
利用自噬过程降解致病蛋白、同时保留野生型蛋白的示意图
复旦研究团队的思路就是把 HD 的致病蛋白丢进细胞里的废物回收站。为了精准靶向致病蛋白，同时又不误伤 无辜 尤其是承担着神经保护功能的正常 HTT 蛋白，研究人员设想了一种 小分子绑定化合物 的策略，他们称之为 小分子胶水 。
具体来说，就是利用特定的小分子，把自噬过程中的一个关键蛋白 LC3 和致病蛋白 粘 在一起，从而促进致病蛋白特异性地降解。
发光的小分子胶水连接了致病蛋白 mHTT（蓝色）和自噬小体蛋白 LC3（紫色），将其带入自噬小体进一步降解。图片来源：复旦大学
这支多学科团队利用新型高通量药物筛选平台，从近 4000 种小分子化合物中找到 2 种符合要求的小分子。接着，通过检测具有类似结构的小分子，研究团队一共获得了 4 种理论上可行的 小分子胶水 。
那么，这 4 种化合物的实战效果如何呢？一系列实验表明，在培养的小鼠神经元和 HD 患者的细胞，以及 HD 果蝇和小鼠模型中，这些化合物都能显著降低 mHTT 水平，同时维持正常 HTT 水平不变。
四种有治疗潜力的小分子化合物
鲁伯埙教授介绍， 这 4 种化合物中，有至少 2 种，可以跨过血脑屏障，并通过低剂量腹腔给药直接降低 HD 小鼠的大脑皮层及纹状体的变异亨廷顿蛋白水平，而不影响脑组织中的野生型亨廷顿蛋白水平，也改善了疾病相关的表型，为亨廷顿病口服或注射药物的研发提供了切入点。
尽管目前在动物实验中取得了可喜的积极结果，神经退行性疾病领域的著名科学家 Huda Zoghbi 教授在专文评述中指出，下一步 必须先在小鼠身上开展长期临床前试验，以确定其在长期治疗过程中具有持久稳定的疗效 。
如果临床上可以证明对 HD 有效， 自噬小体绑定化合物的药物研发策略也有望应用于其他难以无法靶向的致病蛋白，甚至非蛋白的致病物质。 鲁伯埙教授对这项成果的未来应用前景充满期待。
我们祝贺科学家们在治疗神经退行性疾病的攻坚战中取得的这一成果，也期待后续的研究进展能早日造福患者。
